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ResearchIn-Press PreviewGeneticsNephrology Open Access | 10.1172/JCI196814

Cilia to basement membrane signaling is a biomechanical driver in models of autosomal dominant polycystic kidney disease

Manal Mazloum,1 Brice Lapin,2 Rushdi Alghamdi,3 Jessica Vandensteen,3 Martine Burtin,3 Pascal Houillier,4 Lydie Cheval,4 Gilles Crambert,4 Vicky Scata,3 Camille Cohen,5 Christoph Schell,6 Michael Rehman,7 Amandine Aka,3 Karim Ourahmoun,8 Rui Benedito,9 E. Wolfgang Kuehn,10 Stéphanie Descroix,2 Tilman Busch,10 Michael Köttgen,10 Serge Garbay,3 Marie-Christine Verpont,11 Ellie Tang,11 Brigitte Lelongt,11 Nicolas Cagnard,12 Stefan Somlo,7 Sylvie Coscoy,2 Fabiola Terzi,3 Amandine Viau,13 and Frank Bienaimé14

1INSERM U1151 - Département « Croissance et Signalisation », Institut Necker-Enfants Malades, Paris, France

2Université PSL, Sorbonne Université, CNRS UMR168, Laboratoire Physico- Chim, Curie Institute, Paris, France

3INSERM U1151 - Département « Croissance et Signalisation », Institut Necker Enfants Malades, Paris, France

4Centre de Recherche des Cordeliers, INSERM, Sorbonne Université et Université Paris Cité, Paris, France

5INSERM U1149, Université Paris Cité, Centre de recherche pour l'inflammation, Paris, France

6Institute of Surgical Pathology, Faculty of Medicine, University Medical Center Freiburg, Freiburg, Germany

7Department of Internal Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, United States of America

8Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière, INSERM U975, CNRS UMR 7225, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Sorbonne Université, Paris, France

9Molecular Genetics of Angiogenesis Group, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spain

10Renal Division, Department of Medicine, University Hospital Freiburg, Freiburg, Germany

11Sorbonne Université, CoRaKiD, INSERM UMRS1155, Hôpital Tenon, Paris, France

12Bioinformatic Platform, INSERM UMR 1163, Imagine Institute, Université de Paris-Descartes, Paris, France

13Laboratory of Hereditary Kidney Diseases, INSERM UMR1163, Imagine Institute, Université Paris Cité, Paris, France

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5INSERM U1149, Université Paris Cité, Centre de recherche pour l'inflammation, Paris, France

6Institute of Surgical Pathology, Faculty of Medicine, University Medical Center Freiburg, Freiburg, Germany

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9Molecular Genetics of Angiogenesis Group, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spain

10Renal Division, Department of Medicine, University Hospital Freiburg, Freiburg, Germany

11Sorbonne Université, CoRaKiD, INSERM UMRS1155, Hôpital Tenon, Paris, France

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Published June 30, 2026 - More info

J Clin Invest. https://doi.org/10.1172/JCI196814.
Copyright © 2026, Mazloum et al. This work is licensed under the Creative Commons Attribution 4.0 International License. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Published June 30, 2026 - Version history
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Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), the leading genetic cause of kidney failure, results from loss-of-function mutations in PKD1, encoding polycystin-1 (PC1). PC1 localizes to the primary cilium. In the absence of PC1, adverse signaling from the primary cilium orchestrates cyst formation, but the biomechanical underpinnings of this cilia-dependent cyst activation (CDCA) remain unclear. Combining tubule-specific orthologous mouse models with a tubule-on-chip platform, we show that PC1 and cilia govern the composition, mechanical properties and shape of the tubular basement membrane (TBM), the principal rigid determinant of tubule geometry. PC1 loss triggers TBM thinning, heparan sulfate enrichment and deformation, leading to distension, preferentially of the distal nephron. These changes are driven by a cilia-dependent transcriptional program, with GLIS2 — a key CDCA effector — participating as a downstream mediator. Reduction of TBM stiffness amplifies Pkd1−/− tubule-on-chip dilation and increases cyst formation in vivo. Conversely, increasing luminal pressure through ureteral obstruction induces disproportionate distension of Pkd1-deficient tubules and triggers an irreversible cystogenic program. Together, these findings establish a TBM-centered biomechanical model of ADPKD in which tubule deformation is governed by both basolateral and luminal mechanical factors, and identify the cilium–TBM axis, operating in part through GLIS2, as a central driver of cystogenesis.

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Copyright © 2026 American Society for Clinical Investigation
ISSN: 0021-9738 (print), 1558-8238 (online)

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