Les rats chroniquement hypoxiques (exposés à une élévation de 5000 m pendant 3 semaines) développent une hypertension pulmonaire (HP) qui est renversée par le retour à la normoxie et bloquée par un traitement avec l'antagoniste B9430 (100 µg/kg s.c., 3 fois/semaine) de la bradykinine (BK). Le traitement des rats tant avec l'antagoniste synthétique des récepteurs 1/2 du VEGF, 3-[(2,4-diméthylpyrrol-5-yl)méthylidenyl]-indolin-2-one (SU5416) (Fong et al., 1999) (200 mg/kg, une injection s.c.) que par l'hypoxie (3 semaine) provoque une HP sévère irréversible, caractérisée par une élévation marquée de la pression artérielle pulmonaire (PAP), une hypertrophie du ventricule droit et une oblitération des artères pulmonaires par les cellules endothéliales (CE) proliférantes. Entre les semaines une et deux du traitement, l'apoptose des CE et l'activité de la caspase-3 augmentent. La combinaison hypoxie-blocage des VEGFR1 et 2 semble provoquer la mort des CE pulmonaires normales et la prolifération d'un phénotype de CE proliférantes résistantes à l'apoptose. Un co-traitement avec l'antagoniste B9430 de la BK et/ou l'inhibiteur de caspases à large spectre, Z-Asp-CH₂-DCB (Z-Asp) (2 mg/kg 3 fois/semaine) a empêché le développement de l'HP sévère et a provoqué une baisse significative de la PAP : 39,7 ± 4,6 mmHg chez les rats traités avec Z-Asp+SU5416, 37,1 ± 1,2 mmHg chez les rats traités avec l'antagoniste de la BK B9430+SU5416, 27,2 ± 0,7 chez les rats traités avec Z-Asp uniquement, 36,6 ± 3,0 chez les rats traités avec l'antagoniste de la BK uniquement par rapport à 48 ± 1,7 mmHg chez les rats traités avec SU5416 et 32,8 ± 1,4 chez les témoins traités avec un véhicule. La PAP a été liée à la masse ventriculaire droite. Les artères pulmonaires des rats traités avec Z-Asp et avec l'antagoniste de la bradykinine B9430 ont eu une réduction marquée de CE intravasculaires, malgré des signes visibles d'hypertrophie de la couche musculaire interne, similaire à celle observée chez les rats hypoxiques non traités avec SU5416. Nous concluons que la mort des CE induite par le blocage du VEGFR-2 par le SU5416 pourrait déclencher un processus de sélection de CE entraînant la prolifération de CE résistantes à l'apoptose, possiblement par des mécanismes indépendants du VEGF et du VEGFR-2.Mots clés : antagoniste de la bradykinine, hypertension pulmonaire sévère, récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire, apoptose.[Traduit par la Rédaction]